Retatrutida (LY3437943) es un péptido sintético revolucionario de nueva generación y el primer triagonista que actúa simultáneamente sobre tres receptores hormonales: GLP-1 (péptido similar al glucagón-1), GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa) y glucagón. Desarrollado por Eli Lilly, se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 3 y podría representar el avance más significativo en el tratamiento de la obesidad.

Beneficios principales:

• Pérdida de peso masiva y sin precedentes (hasta un 24% del peso corporal en 48 semanas)

• Supresión del apetito extremadamente potente.

• Aumento del gasto energético y del metabolismo.

• Mejora la homeostasis de la glucosa y el control glucémico.

• Reducción de la HbA1c en diabéticos tipo 2

• Aumento de la lipólisis y la oxidación de ácidos grasos.

• Reducción de la esteatosis hepática (hígado graso)

• Mejora la presión arterial y la circunferencia de la cintura.

• Mejora del perfil lipídico (triglicéridos, HDL)

• Beneficios cardiovasculares potenciales

• Retraso en el vaciamiento gástrico

Dosis típicas (ensayos clínicos):

- Dosis inicial: 2-2,5 mg por semana (subcutánea)

- Escalamiento gradual: Aumentar cada 4 semanas

- Dosis estudiadas: 4 mg, 8 mg, 12 mg por semana

Dosis máxima probada: 12 mg por semana

- Administración: Inyección subcutánea semanal.

- Duración del estudio: 48 semanas (ensayos de fase 2)

Vida media: Aproximadamente 6 días (permite una dosificación semanal)

Retatrutide actúa a través de un mecanismo de triple acción único y sinérgico:

• Agonismo de GLP-1 : reduce el apetito, retarda la digestión, suprime la ingesta de calorías, aumenta la saciedad después de las comidas.

• Agonismo de GIP : mejora el metabolismo de las grasas, aumenta la lipólisis en los adipocitos (8,9 veces más potente que el GIP nativo), reduce la glucosa posprandial, mejora la sensibilidad a la insulina.

• Agonismo del glucagón : aumenta el gasto energético, estimula la oxidación de ácidos grasos por el hígado, promueve la gluconeogénesis hepática (producción de glucosa), reduce la motilidad gastrointestinal.

Potencia comparativa vs. hormonas nativas:

• GLP-1: 0,4x (menos potente que el GLP-1 natural)

• Glucagón: 0,3x (menos potente que el glucagón natural)

• GIP: 8,9x (MUCHO más potente que el GIP natural)

Resultados clínicos extraordinarios:

• Ensayo de fase 2 (338 adultos, obesidad sin diabetes, 48 semanas)

  • 4 mg: Pérdida de peso promedio no especificada

  • 8 mg: Pérdida de peso promedio del 23% del peso corporal.

  • 12 mg: Pérdida de peso promedio del 24% del peso corporal.

  • El 100% de los participantes en las dosis más altas perdieron ≥5% de su peso.

  • Mejoras significativas en la circunferencia de la cintura, la presión arterial y la glucosa.

• Metaanálisis sistemático

  • Diferencia general promedio: -14,33 % de reducción de peso frente a placebo

  • Efecto dosis-dependiente consistente

  • Eficacia comparable o superior a la de otros fármacos contra la obesidad.

• Comparación con la competencia

  • Retatrutida 12 mg (48 semanas): pérdida de peso del 24 %

  • Tirzepatida 15 mg (52 semanas): pérdida de peso del 22,5-25 %

  • Semaglutida 2,4 mg (68 semanas): pérdida de peso de ~15 %

  Retatrutida logra resultados similares en MENOS tiempo**

Ventajas sobre otros péptidos:

• Triple acción vs. acción dual (tirzepatida) o acción simple (semaglutida)

• Mayor pérdida de peso en un período más corto

• Mecanismo más completo de regulación metabólica

• Potencial para obtener resultados superiores en la diabetes tipo 2

Efectos secundarios: principalmente gastrointestinales, leves a moderados, dependientes de la dosis.

• Náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento (más común durante la escalada)

• Aumento de la frecuencia cardíaca (dependiente de la dosis, pico a las 24 semanas)

• Alteración de la sensibilidad cutánea (de leve a moderada, no provocó interrupción del tratamiento)

• Tasa de discontinuación: 4-10% (similar a otros agonistas de GLP-1)

• Efectos secundarios graves poco frecuentes

Posibles aplicaciones terapéuticas:

• Obesidad y control del peso crónico (indicación principal)

• Diabetes tipo 2 y control glucémico

• Enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA)

• Síndrome metabólico

• Factores de riesgo cardiovascular

Consideraciones importantes:

• Farmacocinética proporcional a la dosis

• Requiere una escalada gradual para minimizar los efectos gastrointestinales.

• Las dosis iniciales de 4 mg se asociaron con más efectos adversos que las dosis iniciales de 2 mg.

• El esquema de programación se puede refinar para la Fase 3

Nota importante: La retatrutida se encuentra actualmente en desarrollo y no está aprobada por la FDA. Solo está disponible en ensayos clínicos. No está disponible comercialmente. La FDA advierte contra la adquisición no regulada debido a los riesgos de contaminación, dosis incorrectas y dispositivos defectuosos.